В диабете 1 типа обвинили вирусы Коксаки
Вирусы Коксаки В относятся к классу энтеровирусов, которые составляют 6 серотипов (В1-В6). На сегодня накопился ряд свидетельств о том, что эти вирусы, особенно серотипа В4, могут быть одним из весомых причинных факторов сахарного диабета 1-го типа (СД1) у человека.
Во-первых, многочисленные эпидемиологические исследования зарегистрировали высокую частоту выявления антител класса IgМ к вирусам Коксаки В у детей с впервые диагностированным СД1.
Во-вторых, отмечено, что часто СД1 ассоциируется с наличием предшествующей или сопутствующей инфекции Коксаки В. В-третьих, у детей, умерших от тяжелой инфекции, в островках Лангерганса находят специфические для вирусов антигены и массовую деструкцию бета-клеток.
И наконец, выделенные из поджелудочной железы пациентов с острым диабетом вирусы Коксаки В4 и В5 способны индуцировать СД в чувствительных линиях мышей. Это заражение сопровождается развитием тяжелого инсулита с лимфоцитарной инфильтрацией и некрозом бета клеток.
Но следует отметить, что способность вызывать СД в некоторых линиях мышей присуща всем шести серотипа вируса Коксаки В. При этом пребывание вирусов в бета-клетках островков in vitro приводит к усилению их тропизма по инсулинпродуцирующих элементов in vivo. Диабетогенный эффект вируса В4 обнаружен и при его пассаже обезьянам (Patas monkey).
В экспериментах на диабетогенных мышах линии NOD (non-obese diabetic) установлено, что формирование СД1 зависит от введенной дозы вируса Коксаки В и способности последнего к репликации. Более того, диабетогенный эффект вирусов, например серотипа В4, может проявиться только при наличии достаточной (критической) массы аутореактивных Т-лимфоцитов в островках Лангерганса, привлекая в этот процесс интерлейкин (ИЛ) -4 и интерферон гамма (ИФН-γ). Иначе инсулит не развивается и вирусы генерируют независимую от ИЛ-4 и ИФН-γ долговременную защиту бета клеток от иммуноагрессии.
Чаще всего энтеровирусные инфекции обнаруживают у братьев и сестер, которые заболели диабетом, а риск формирования аутоагрессии у детей значительно увеличивается в тех случаях, когда у их матерей в период беременности определяли антитела к вирусам Коксаки.
Важно, что симптомы аутоагрессии регистрируются чаще в сезон вспышки энтеровирусной инфекции. Более того, определена связь между появлением специфических аутоантител с первыми признаками вирусной инфекции как среди пораженных сиблингов, так и у детей с наличием генетических признаков повышенной чувствительности к СД.
Итак, в большинстве случаев на стадиях предиабета и имеющегося СД1 у детей определяются признаки вирусной инфекции Коксаки В. Подтверждает это положение и наличие в крови больных РНК этого вируса. При этом у больных СД1 регистрируют повышенные реакции клеточного иммунитета на антигены вирусов Коксаки В.
У больных СД1 в островках Лангерганса находят значительное количество вирусов серотипа В4, а недавно последние были изолированы также с биоптатов слизистой оболочки кишечника у 75% больных диабетом. У контрольных лиц вирус обнаружили только в 10% случаев. Последнее может свидетельствовать о продолжительном характере энтеровирусной инфекции слизистой оболочки кишечника у пациентов с СД1.
Вирусы Коксаки В индуцируют развитие диабета несколькими механизмами. Один из них обусловлен локальным повреждением бета-клеток и общей активацией иммунной реакции. Установлено, что вирус Коксаки В4 вызывает воспалительную реакцию островковых клеток с привлечением натуральных киллеров (НК), находящихся внутри островков.
Поскольку вирусы обладают тропизмом к бета-клеткам и могут вызвать цитолиз последних, высвобожденные аутоантигены дополнительно усиливают иммунный ответ и воспаление. Такая ситуация возникает при прямом действии вируса на бета-клетки, что объясняется наличием на поверхности последних полиовирусных рецепторов и интегринов, с которыми и взаимодействуют энтеровирусы.
Считают, что эти события отражают начальную фазу развития аутоагрессии. В то же время отмечается, что за действиями различных серотипов энтеровирусов могут проявляться и различные варианты запуска аутоиммунного ответа на антигены бета-клеток.
Так, вирусная инфекция может демаскировать бета-клетки для СД8 + Т-лимфоцитов путем активации синтеза интерферона альфа и стимуляции экспрессии на поверхности инсулинсекретирующих клеток антигенов НLА (human leukocyte antigen) 1-го класса. При этом этот эффект наблюдается и при отсутствии инфильтрации островков в мононуклеарах.
Более подробная информация о механизмах развития вирусиндуцированного СД1 получена в экспериментах, проведенных на мышах линии NOD. Особенностью этих животных является то, что у них диабет развивается спонтанно и медленно в течение нескольких недель, а заболевание по многим аспектам очень похоже на СД1 у человека. На предиабетической фазе у мышей развивается недеструктивный инсулит с последующим разрушением бета-клеток, но уже за счет действия специфических цитотоксических Т-лимфоцитов.
Еще в начале 70-х годов было установлено, что вирусы Коксаки В4 способны возбуждать состояние диабета у мышей с развитием гипогликемии и деструкции бета-клеток. Индуктивное действие этого серотипа вируса четко проявляется и у мышей линии NOD.
Один из механизмов инициации аутоиммунного диабета связывают с понятием молекулярной мимикрии. Дело в том, что Р2-С-пептид вируса Коксаки В4 аналогичен одному из пептидных участков GAD (glutamin acid decarboxylase / декарбоксилазы глутаминовой кислоты), и антиген реактивные Т-лимфоциты пациентов перекрестно реагируют с обеими этими детерминантами.
Однако антитела к GAD, циркулирующие в крови больных СД1, не проявляют перекрестной реактивности с Р2-С. В дальнейшем было установлено, что наличие подобных пептидных участков в вирусе Коксаки и GAD не играет роли в инициации аутоиммунного процесса, а может служить лишь усилителем аутоиммунной реакции, которая уже началась против бета-клеток.
Центральную роль в запуске аутоагрессии, по мнению исследователей, играют провоспалительные медиаторы, генерируемые при вирусной инфекции, при которой происходит активация многих клонов лимфоцитов, включая аутореактивные Т-клетки.
Это может быть и следствием выхода секвестрированными антигенами островков в результате их разрушения воспалительным процессом. Освободившиеся антигены, а также вирусинфицированные бета клетки, как было установлено, поглощаются антигенпрезентирующими элементами, в частности макрофагами, что манифестирует собой начало развития аутоиммунной атаки.
Кроме того, активированные с вирусной инфекцией антиген-презентирующие клетки могут сами по себе выделять провоспалительные цитокины, усиливая локальное воспаление. Следует лишь подчеркнуть некоторые особенности течения специфической аутоиммунной реакции.
Во-первых, ее развитие и персистенция зависят от наличия адекватного количества активированных Т-лимфоцитов, о чем уже говорилось. Во-вторых, возможность формирование аутоагрессии лимитируется тяжестью инфекционного процесса. При сильном поражении бета-клеток или действии високолитических для последних штаммов вируса происходит быстрая деструкция инсулин продуцирующих клеток.
Диабет, который при этом развивается, не может рассматриваться как аутоиммунное заболевание. Только при умеренном инфекционном поражении бета-клеток у генетически предрасположенных к диабету лиц фагоцитоз аутоантигенов сопровождается формированием аутоиммунного процесса. Дальнейшее разрушение бета-клеток происходит как за счет активированных специфических Т-лимфоцитов, так и вследствие действия провоспалительных цитокинов, генерируемых при вирусной инфекции.
Установлено, что за системной продукцией ИФН-γ последний может прямо возбуждать деструкцию бета-клеток в островках Лангерганса. Более того, интерфероны I и II типа усиливают разрушение бета-клеток и опосредованно путем индукции экспрессии на их поверхности продуктов НLА-1-го класса, активируют взаимодействие специфических Т-лимфоцитов с этими клетками.
Кроме интерферонов, вирусы, особенно при хроническом течении инфекции, стимулируют синтез также других цитокинов, а именно фактора некроза опухоли, ИЛ-1, -6; 10; -15; -18 и трансформирующего фактора роста. Все указанные цитокины продуцируются клетками неспецифической защиты - моноцитами / макрофагами, НК, полиморфоядерными лейкоцитами и другими. Этот феномен рассматривается как важный механизм неспецифического иммунного ответа на вирусную инфекцию. Такая ситуация может быть причиной развития системного вялотекущего хронического воспаления и усиления дисрегуляции в иммунной системе.
С другой стороны, хроническая вирусная инфекция может играть и протективную роль по формированию и прогрессированию аутоагрессии. Во-первых, при вирусной инфекции характерно угнетение клеточных иммунных реакций и включение регуляторных механизмов, подавляющих антивирусный иммунитет, а, возможно, и аутоиммунитет. Во-вторых, вирусная инфекция возбуждает активацию регуляторных Т-лимфоцитов (СD4+ СD25 + Tregs), которые играют решающую роль в процессах контроля аутоагрессии и, в частности, способны останавливать прогрессирование СД1.
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что при вирусной инфекции Коксаки В может разыгрываться разный сценарий - от предупреждения до индукции развития СД1, то есть между вирусной инфекцией и аутоиммунным диабетом существуют сложные взаимосвязи, которые полностью еще не определены.
Во-вторых, отмечено, что часто СД1 ассоциируется с наличием предшествующей или сопутствующей инфекции Коксаки В. В-третьих, у детей, умерших от тяжелой инфекции, в островках Лангерганса находят специфические для вирусов антигены и массовую деструкцию бета-клеток.
И наконец, выделенные из поджелудочной железы пациентов с острым диабетом вирусы Коксаки В4 и В5 способны индуцировать СД в чувствительных линиях мышей. Это заражение сопровождается развитием тяжелого инсулита с лимфоцитарной инфильтрацией и некрозом бета клеток.
Но следует отметить, что способность вызывать СД в некоторых линиях мышей присуща всем шести серотипа вируса Коксаки В. При этом пребывание вирусов в бета-клетках островков in vitro приводит к усилению их тропизма по инсулинпродуцирующих элементов in vivo. Диабетогенный эффект вируса В4 обнаружен и при его пассаже обезьянам (Patas monkey).
В экспериментах на диабетогенных мышах линии NOD (non-obese diabetic) установлено, что формирование СД1 зависит от введенной дозы вируса Коксаки В и способности последнего к репликации. Более того, диабетогенный эффект вирусов, например серотипа В4, может проявиться только при наличии достаточной (критической) массы аутореактивных Т-лимфоцитов в островках Лангерганса, привлекая в этот процесс интерлейкин (ИЛ) -4 и интерферон гамма (ИФН-γ). Иначе инсулит не развивается и вирусы генерируют независимую от ИЛ-4 и ИФН-γ долговременную защиту бета клеток от иммуноагрессии.
Чаще всего энтеровирусные инфекции обнаруживают у братьев и сестер, которые заболели диабетом, а риск формирования аутоагрессии у детей значительно увеличивается в тех случаях, когда у их матерей в период беременности определяли антитела к вирусам Коксаки.
Важно, что симптомы аутоагрессии регистрируются чаще в сезон вспышки энтеровирусной инфекции. Более того, определена связь между появлением специфических аутоантител с первыми признаками вирусной инфекции как среди пораженных сиблингов, так и у детей с наличием генетических признаков повышенной чувствительности к СД.
Итак, в большинстве случаев на стадиях предиабета и имеющегося СД1 у детей определяются признаки вирусной инфекции Коксаки В. Подтверждает это положение и наличие в крови больных РНК этого вируса. При этом у больных СД1 регистрируют повышенные реакции клеточного иммунитета на антигены вирусов Коксаки В.
У больных СД1 в островках Лангерганса находят значительное количество вирусов серотипа В4, а недавно последние были изолированы также с биоптатов слизистой оболочки кишечника у 75% больных диабетом. У контрольных лиц вирус обнаружили только в 10% случаев. Последнее может свидетельствовать о продолжительном характере энтеровирусной инфекции слизистой оболочки кишечника у пациентов с СД1.
Вирусы Коксаки В индуцируют развитие диабета несколькими механизмами. Один из них обусловлен локальным повреждением бета-клеток и общей активацией иммунной реакции. Установлено, что вирус Коксаки В4 вызывает воспалительную реакцию островковых клеток с привлечением натуральных киллеров (НК), находящихся внутри островков.
Поскольку вирусы обладают тропизмом к бета-клеткам и могут вызвать цитолиз последних, высвобожденные аутоантигены дополнительно усиливают иммунный ответ и воспаление. Такая ситуация возникает при прямом действии вируса на бета-клетки, что объясняется наличием на поверхности последних полиовирусных рецепторов и интегринов, с которыми и взаимодействуют энтеровирусы.
Считают, что эти события отражают начальную фазу развития аутоагрессии. В то же время отмечается, что за действиями различных серотипов энтеровирусов могут проявляться и различные варианты запуска аутоиммунного ответа на антигены бета-клеток.
Так, вирусная инфекция может демаскировать бета-клетки для СД8 + Т-лимфоцитов путем активации синтеза интерферона альфа и стимуляции экспрессии на поверхности инсулинсекретирующих клеток антигенов НLА (human leukocyte antigen) 1-го класса. При этом этот эффект наблюдается и при отсутствии инфильтрации островков в мононуклеарах.
Более подробная информация о механизмах развития вирусиндуцированного СД1 получена в экспериментах, проведенных на мышах линии NOD. Особенностью этих животных является то, что у них диабет развивается спонтанно и медленно в течение нескольких недель, а заболевание по многим аспектам очень похоже на СД1 у человека. На предиабетической фазе у мышей развивается недеструктивный инсулит с последующим разрушением бета-клеток, но уже за счет действия специфических цитотоксических Т-лимфоцитов.
Еще в начале 70-х годов было установлено, что вирусы Коксаки В4 способны возбуждать состояние диабета у мышей с развитием гипогликемии и деструкции бета-клеток. Индуктивное действие этого серотипа вируса четко проявляется и у мышей линии NOD.
Один из механизмов инициации аутоиммунного диабета связывают с понятием молекулярной мимикрии. Дело в том, что Р2-С-пептид вируса Коксаки В4 аналогичен одному из пептидных участков GAD (glutamin acid decarboxylase / декарбоксилазы глутаминовой кислоты), и антиген реактивные Т-лимфоциты пациентов перекрестно реагируют с обеими этими детерминантами.
Однако антитела к GAD, циркулирующие в крови больных СД1, не проявляют перекрестной реактивности с Р2-С. В дальнейшем было установлено, что наличие подобных пептидных участков в вирусе Коксаки и GAD не играет роли в инициации аутоиммунного процесса, а может служить лишь усилителем аутоиммунной реакции, которая уже началась против бета-клеток.
Центральную роль в запуске аутоагрессии, по мнению исследователей, играют провоспалительные медиаторы, генерируемые при вирусной инфекции, при которой происходит активация многих клонов лимфоцитов, включая аутореактивные Т-клетки.
Это может быть и следствием выхода секвестрированными антигенами островков в результате их разрушения воспалительным процессом. Освободившиеся антигены, а также вирусинфицированные бета клетки, как было установлено, поглощаются антигенпрезентирующими элементами, в частности макрофагами, что манифестирует собой начало развития аутоиммунной атаки.
Кроме того, активированные с вирусной инфекцией антиген-презентирующие клетки могут сами по себе выделять провоспалительные цитокины, усиливая локальное воспаление. Следует лишь подчеркнуть некоторые особенности течения специфической аутоиммунной реакции.
Во-первых, ее развитие и персистенция зависят от наличия адекватного количества активированных Т-лимфоцитов, о чем уже говорилось. Во-вторых, возможность формирование аутоагрессии лимитируется тяжестью инфекционного процесса. При сильном поражении бета-клеток или действии високолитических для последних штаммов вируса происходит быстрая деструкция инсулин продуцирующих клеток.
Диабет, который при этом развивается, не может рассматриваться как аутоиммунное заболевание. Только при умеренном инфекционном поражении бета-клеток у генетически предрасположенных к диабету лиц фагоцитоз аутоантигенов сопровождается формированием аутоиммунного процесса. Дальнейшее разрушение бета-клеток происходит как за счет активированных специфических Т-лимфоцитов, так и вследствие действия провоспалительных цитокинов, генерируемых при вирусной инфекции.
Установлено, что за системной продукцией ИФН-γ последний может прямо возбуждать деструкцию бета-клеток в островках Лангерганса. Более того, интерфероны I и II типа усиливают разрушение бета-клеток и опосредованно путем индукции экспрессии на их поверхности продуктов НLА-1-го класса, активируют взаимодействие специфических Т-лимфоцитов с этими клетками.
Кроме интерферонов, вирусы, особенно при хроническом течении инфекции, стимулируют синтез также других цитокинов, а именно фактора некроза опухоли, ИЛ-1, -6; 10; -15; -18 и трансформирующего фактора роста. Все указанные цитокины продуцируются клетками неспецифической защиты - моноцитами / макрофагами, НК, полиморфоядерными лейкоцитами и другими. Этот феномен рассматривается как важный механизм неспецифического иммунного ответа на вирусную инфекцию. Такая ситуация может быть причиной развития системного вялотекущего хронического воспаления и усиления дисрегуляции в иммунной системе.
С другой стороны, хроническая вирусная инфекция может играть и протективную роль по формированию и прогрессированию аутоагрессии. Во-первых, при вирусной инфекции характерно угнетение клеточных иммунных реакций и включение регуляторных механизмов, подавляющих антивирусный иммунитет, а, возможно, и аутоиммунитет. Во-вторых, вирусная инфекция возбуждает активацию регуляторных Т-лимфоцитов (СD4+ СD25 + Tregs), которые играют решающую роль в процессах контроля аутоагрессии и, в частности, способны останавливать прогрессирование СД1.
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что при вирусной инфекции Коксаки В может разыгрываться разный сценарий - от предупреждения до индукции развития СД1, то есть между вирусной инфекцией и аутоиммунным диабетом существуют сложные взаимосвязи, которые полностью еще не определены.
Источник:
https://med-tema.ru